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人类进化生物学副教授Terence Capellini和Lyena Birkenstock '18研究了一种基因突变,这种基因突变有利于较短的身高,但却增加了患关节炎的风险

新研究揭示了一种遗传“转换”,它改变了与身高相关的关键骨骼基因的活性

7月3日发表在Nature Genetics上的论文中描述的研究也指出了有利于短缺的序列和增加骨关节炎风险之间的惊人联系“有一对夫妇[并]这项研究的一些方面很有意思,“Capellini说”一个是这些遗传变异发生在非编码序列中,因此虽然基因很重要,但这表明基因周围的遗传机制会对其工作方式产生巨大影响

有趣的发现是,虽然进化已经增加了导致高度降低的变体的频率,但由于连锁突变,也有骨关节炎的风险增加“从一开始,Capellini及其同事的目标就是不了解这种联系,而只是为了更好地了解身高变异背后的遗传学

为此,来自哈佛大学,斯坦福大学和大学的团队加拿大安大略省的滑铁卢结合了发育生物学,进化基因组学和生物信息学的力量他们选择关注的基因,GDF5,已经反复链接到全基因组关联研究中的高度变化“这种类型的研究已经完成超过250,000人,“Capellini说”当你看到这些研究的结果时,这个基因会一次又一次地出现,当你放大GDF5区域时,有很多遗传变异也与高度变化有关“基本上,Capellini说,这些变异 - 发现在基因周围的非编码区域 - 如果它们出现在特定的基因sw中,可以改变基因在体内各个区域的活动

“如果你想要影响身高,你想要打开基因的一个地方就在骨骼的生长板上,”卡佩利尼说:“但事实是,对于已经完成的所有高度研究,没有人真正知道开关,更不用说GDF5区域中哪一个包含导致高度变化的实际DNA变体“为了找到它,研究人员将一个产生蓝色的报告基因附加到每个潜在的开关,然后跟踪颜色在哪里表达小鼠胚胎他说,他们发现的是一个控制生长板中基因活性的序列,更重要的是,开关中的单个DNA碱基变化会影响其活性和身高变异当Capellini及其同事删除时GDF5生长板从小鼠转换,它们的骨骼变得更短这与研究人员在测试人体短高度变体时所看到的一致有趣的是,他们也看到了股骨颈 - 之间的连接股骨头和股骨头 - 也变得越来越短其他测试显示,偏向于身高更短的变体在欧洲和亚洲人群中普遍存在,但在非洲人群中很少见到,Capellini及其同事认为这可能是由于以下几个因素:我们认为过去较短的身高可能是有利的...因为如果你生活在寒冷的气候中,拥有一个短而粗壮的身体实际上可能会帮助你活下去,“他说:”当你看到居住在北极的动物时,他们往往有较短的附肢,以减少冻伤和保持体温的风险“但是,考虑到开关对股骨颈长度的影响,卡佩利尼和斯坦福的大卫金斯利也建议,”如果你很高,你有一个很长的股骨颈,你髋部骨折的风险更高......所以我认为较短的股骨颈可能也是一种保护机制,使这个序列的频率达到很高的频率

一些人群“”这是一个非常有趣的情况,因为在人类历史中有利的选择意味着我们正在研究的变体现在存在于数十亿人中,“金斯利说,他是发展生物学教授和该研究的共同领导者

不是Capellini,Kingsley及其同事发现的“降低身高的变体降低了生长板中GDF5的​​活性,但还有许多其他突变与其物理相关,”Capellini说 “我们发现不同的开关中出现了一些其他开关,每个开关都会使关节中的GDF5开启,这些突变与髋关节和膝关节骨关节炎风险相关,并且可能降低关节中GDF5的​​活性”,同时该研究提供了新的见解

Capellini认为,非编码DNA的作用和高度与关节炎之间的复杂关系,强调GDF5只是许多在高度中发挥作用的基因之一,需要做更多工作才能获得更全面的图片“我们知道高度的遗传学和关节炎是复杂的,可能涉及数千个基因,“他说”这使我们认识到生物学是非常复杂的,我们需要梳理更多这些关系,以真正了解一个特征如何与另一个相关联“该研究得到了加拿大自然科学和工程研究委员会,关节炎基金会,国立卫生研究院,哈佛大学William F Milton基金的资助,中国奖学金委员会和哈佛大学出版社Jason S Bailey基金会:Terence D Capellini等,“GDF5增强剂衍生等位基因的古代选择,影响人类生长和骨关节炎风险”,Nature Genetics(2017)doi:101038 / ng3911资料来源:哈佛大​​学撰稿人Peter Reuell

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